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诺贝尔医学奖提示——氧气浓度对细胞实验有影响

 
人与动物的细胞对氧气含量的感知和适应机制
2019年10月7日北京时间下午17点30分,诺贝尔生理学或医学奖公布,获得者有三位,他们分别是哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的William G .Kawlin Jr 教授,英国牛津大学的佛朗西斯.克里克研究所的Sir Peter Ratcliffe 教授以及美国约翰霍普金斯医学院的GreggL.Semenza 教授,他们的获奖理由是:“for their discoveries of how cells sense and adapt to oxygen availability.” (表彰他们在理解细胞感知和适应氧气变化机制中的贡献)。
 

作为需氧生物生存基本条件,过低的氧气含量会造成窒息,过高的氧气会引起中毒,适当的氧气含量才能为正常延续细胞的生命活动。本次获奖的三位科学家阐明了细胞在氧气水平不断变化的情况下的感知和适应机制,并且发现了可以调节基因活性从而应对这一状况的分子机器。

EPO—促红细胞生成素


促红细胞生成素(EPO)是可引起红细胞生成的一种活性因子, Ratcliffe教授GreggL.Semenza教授发现,当处在高原或氧气缺乏的环境时,由于空气的稀薄和氧气含量的减少,肾脏分泌EPO刺激骨髓生成新的红细胞,促使人体内外周血红细胞数量和血红蛋白含量增高,为体内提供更多的氧气。而EPO是由对氧气敏感的肾脏调控的,这一特点促使肾脏容易受到低氧损伤,尤其在急慢性肾病发展过程中,低氧的诱导可能最终导致末期肾病。但人体究竟是如何调控EPO来应对低氧环境,长期以来是个谜

VEGF—血管内皮生长因子
血管内皮生长因子(VEGF)是一个家族,是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子,在低氧环境下,VEGF与内皮细胞膜上VEGF受体结合,可引起受体的自身磷酸化,从而激活有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK),实现VEGF的有丝分裂原特性,诱导内皮细胞增生,从而促进毛细血管的生成,为组织和细胞输送更多血液,从而提供更多氧气;Ratcliffe和GreggL.Semenza教授发现,VEGF在帮助人体适应低氧环境起到了很重要的作用;除此之外,VEGF参与许多血管生成依赖性疾病的发病及其进展,包括癌症、某些炎性疾病以及糖尿病视网膜病变等;但是VEGF如何帮助人体度过缺氧条件的机理一直未被破解,直到他们发现了HIF-1因子,WilliamG .KawlinJr教授发现了HIF-1降解的调节方式,问题才得到破解。

HIF—低氧诱导因子

低氧诱导因子(HIF)普遍存在于人和哺乳动物细胞内,是一种具有转录活性的核蛋白, 具有相当广泛的靶基因谱,其中包括与缺氧适应、炎症发展及肿瘤 生长等相关的近100种靶基因缺氧诱导因子(HIF)是低氧相关基因的转录因子,其含量与氧浓度高度相关。低氧环境易导致多种疾病的发生,例如肿瘤、心肌梗死、 中风和外周血管疾病等, 这一信号机制的发现 对未来相关疾病的药物研发将具有重要的指导意义。

HIF-低氧反应机理
Ratcliffe教授和GreggL.Semenza教授通过对动物和细胞进行低氧处理后发现,生命体对低氧的适应与一段特殊的DNA序列有明显相关性,即将这段特殊序列放在其他基因周围,出现低氧刺激后,这段序列及其周围的基因可以同时被激活(其中包括VEGF以及调控EPO合成的蛋白等基因),促使机体产生多种低氧适应性反应。这段特殊的序列被命名为HIF-低氧诱导因子。

HIF-常氧条件下的代谢
William G .Kawlin Jr 教授在研究希佩尔-林道综合症时发现,氧气充足的条件下,HIF-1α上的脯氨酸会被羟基化,形成羟脯氨酸,抑癌蛋白VHL可以识别HIF-1 α上的羟脯氨酸,通过引导泛素化酶对羟基化的HIF-1α进行一连串的泛素化,最后将HIF-1α蛋白降解。

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